Генетический полиморфизм, его биологические, медицинские и социальные аспекты. Генетический полиморфизм

Полиморфными принято называть гены, которые представлены в популяции несколькими разновидностями - аллелями, что обусловливает разнообразие признаков внутри вида.

Генетический полиморфизм (genetic polymorphism, греч. genetikos - относящийся к рождению, происхождению; греч. polys - многий и morphe - вид, форма, образ) - разнообразие частот аллелей гомозигот. Различия между аллелями одного и того же гена, как правило, заключаются в незначительных вариациях его «генетического» кода. Большую долю в генетический полиморфизм вносят замены одного нуклеотида на другой и изменения числа повторяющихся фрагментов ДНК, которые осуществляются во всех структурных элементах генома: экзонах, интронах, регуляторных участках и т. д. Масштабы генетического полиморфизма у человека таковы, что между по-следовательностями ДНК двух людей, если только они не однояйцевые близнецы, существуют миллионы различий. Эти различия подразделяют на четыре основные категории:

а) фенотипически не выраженные (напр., полиморфные участки ДНК, используемые для идентификации личности молекулярно-генетическими методами);

б) вызывающие фенотипические различия (напр., в цвете волос или росте), но не предрасположенность к заболеванию;

в) играющие некоторую роль в патогенезе заболевания (напр., при полигенных болезнях);

г) играющие основную роль в развитии заболевания (напр., при моногенных болезнях).

Хотя большинство известных полиморфизмов выражаются либо в заменах одного нуклеотида, либо в изменении числа повторяющихся фрагментов ДНК, тем не менее вариации, затрагивающие кодирующие фрагменты генов и отражающиеся на аминокислотной последовательности их продуктов, встречаются относительно редко и не имеют отношения к анализируемой конкретной проблеме, для которой в первую очередь важны возможные последствия полиморфизма нитронов и 5"-концевых некодирующих последовательностей. Анализ данного феномена в существенной степени зависит от того, насколько вариабельны собственные функции белка, кодируемого различными аллелями, что справедливо и в отношении ферментов образования и метаболизма стероидных гормонов, о которых далее пойдет речь.

Локус называется полиморфным, если в популяции существуют два или более аллеля этого локуса. Однако, если один из аллелей имеет очень высокую частоту , скажем, 0.99 или больше, то высока вероятность того, что ни один другой аллель не будет присутствовать в выборке, взятой из популяции, если только эта выборка не будет очень большой. Таким образом, обычно локус определяется как полимрофный, если частота наиболее распространенного аллеля меньше 0.99. Такое деление носит весьма условный характер и в литературе можно найти другие критерии полиморфности.

Одним из наиболее простых способов измерения степени полиморфности в популяции является подсчет среднего соотношения полиморфных локусов и путем деления их общего числа на суммарное число локусов в выборке. Конечно, такая мера в значительной степени зависит от числа изученных особей. Более точным показателем генетической вариабельности внутри популяции является СРЕДНЯЯ ОЖИДАЕМАЯ ГЕТЕРОЗИГОТНОСТЬ или ГЕННОЕ РАЗНООБРАЗИЕ. Эта величина может быть получена непосредственно из генных частот и в гораздо меньшей степени подвержена влиянию эффектов, связанных с ошибкой выборки. Генное разнообразие по данному локусу определяется следующим образом:

M h = 1 - SUM x i * i=1 где SUM - сумма, x i - частота аллеля i и m - общее число аллелей данного локуса.

Для любого локуса h является вероятностью того, что два аллеля, случайным образом выбранных в популяции, будут отличаться друг от друга. Среднее по всем h для каждого изученного локуса, H, может быть использовано как оценка степени генетической вариабельности внутри популяции.

Степени генетического разнообразия h и H широко использовались для данных, полученных при электрофоретическом анализе и анализе рестрикционными ферментами. Однако, они не всегда могут быть подходящими для данных, полученных при исследовании последовательностей ДНК, так как степень разнообразия на уровне ДНК чрезвычайно велика. В особенности, когда рассматриваются длинные последовательности, вполне вероятно, что каждая будет отличаться от других последовательностей по одному или более нуклеотидам. Тогда как h, так и H будут близки к 1 и, следовательно, не будут различаться между локусами или популяциями, будучи, таким образом, не информативными.

При работе с ДНК более приемлемым показателем полиморфизма в популяции является среднее число нуклеотидных замен на позицию между двумя случайно выбранными последовательностями. Эта оценка называется нуклеотидным разнообразием (Nei M., Li W.-H., 1979) и обозначается п:

П = SUM (x * x * п) i,j i j ij где x i и x j - частоты последовательностей i-го и j-го типов, и п ij - доля нуклеотидных различий между i-м и j-м типами последовательностей.

В настоящее время известно несколько работ по изучению нуклеотидного разнообразия на уровне последовательностей ДНК. Одна такая работа была проделана для локуса, кодирующего алкоголь-дегидрогеназу D. melanogaster (Adh) (Nei M., 1987) .

Исследовались 11 последовательностей длиной 2.379 нуклеотидов. Не принимая во внимание делеции и инсерции, было выделено девять различных аллелей, один из котрых был представлен тремя, а восемь остальных - одной последовательностью. Таким образом, частоты x 1 - x 8 были равны 1/11, а x 9 =3/11. Сорок три позиции были полиморфны. Сначала были подсчитаны доли нуклеотидных различий для каждой пары последовательностей, приведенные в таблице :

Например, аллели 1-S и 2-S различались по трем позициям из 2.379, следовательно, п 12 = 0.13%. Полученное с использованием формулы 3.20 значение п оказалось равным 0.007.

Генетический полиморфизм и наследственные болезни.

В 1902 г. Гаррод предположил, что нарушения метаболизма, например при алкаптонурии , являются крайним выражением химической индивидуальности организма. Действительная широта генетического разнообразия впервые стала очевидной, когда с помощью электрофореза клеточных экстрактов (без предварительной очистки ферментов) было показано существование нескольких структурных изоформ для многих белков. Наличие изоформ обусловлено существованием в популяции множественных вариантов гена ( аллелей) этого белка. Аллели имеют идентичную локализацию в гомологичных хромосомах.

Большинство генов в каждом организме представлено двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой - от матери. Если оба аллеля идентичны, то организм считается гомозиготным , если разные - гетерозиготным .

В ходе эволюции разные аллели произошли в результате мутаций от единого аллеля-предшественника, чаще всего они отличаются друг от друга заменой одного нуклеотида ( миссенс-мутации). Обычно белки, кодируемые разными аллелями одного гена, обладают одинаковыми функциональными свойствами, то есть замена аминокислоты нейтральна или почти нейтральна с точки зрения естественного отбора.

О наличии тех или иных аллелей часто судят на основании анализа аминокислотной последовательности соответствующих белков. Для многих генов (например, гена бета-цепи глобина) удается выделить нормальный аллель - самый распространенный в популяции, который встречается значительно чаще других. Иногда среди аллелей нет ни одного, который можно было бы считать нормальным. Чрезвычайно высокий полиморфизм свойственен, например, гену апопротеина (а) и гену альфа-цепи гаптоглобина . Ген считают полиморфным , если его самый распространенный аллель встречается менее чем у 99% людей. Это определение отражает только распространенность разных аллелей, а не их функциональные различия.

Понятие полиморфизма расширилось с открытием необычайной изменчивости последовательностей ДНК. В геномах разных людей различается 1 из 100-200 пар нуклеотидов; это согласуется с гетерозиготностью по 1 из 250-500 пар нуклеотидов. Современные методы позволяют выявить замены отдельных нуклеотидов в кодирующих областях, которые могут быть несмысловыми или вызывать изменение аминокислотной последовательности. Полиморфизм ДНК еще более выражен в некодирующих областях генома, влияние которых на экспрессию генов невелико или его нет вообще.

Помимо замены отдельных нуклеотидов в основе полиморфизма ДНК лежат вставки, делеции и изменение числа тандемных повторов . Различают варьирующие по числу (длинные) тандемные повторы ( минисателлитная ДНК) и короткие (тетра-, три-, ди- или мононуклеотидные) тандемные повторы ( микросателлитная ДНК).

Масштабы полиморфизма ДНК таковы, что между последовательностями ДНК двух людей, если только они не однояйцевые близнецы, существуют миллионы различий. Эти различия подразделяют на четыре большие категории:

Фенотипически не выраженные (например, полиморфные участки ДНК, используемые для идентификации личности молекулярно-генетическими методами);

Вызывающие фенотипические различия (например, в цвете волос или росте), но не предрасположенность к заболеванию;

Играющие некоторую роль в патогенезе заболевания (например, при полигенных болезнях);

Играющие основную роль в развитии заболевания (например, при

Комбинация греческих слов poly (что означает несколько) и morph (значение формы), полиморфизм - это термин, используемый в генетике для описания нескольких форм одного гена, который существует у индивидуума или среди группы индивидуумов. Что такое генетический полиморфизм? Там, где мономорфизм означает наличие только одной формы и диморфизма, существуют только две формы, термин полиморфизм является очень специфическим термином в генетике и биологии, относящимся к множественным формам гена, котор

Комбинация греческих слов poly (что означает несколько) и morph (значение формы), полиморфизм - это термин, используемый в генетике для описания нескольких форм одного гена, который существует у индивидуума или среди группы индивидуумов.

Что такое генетический полиморфизм?

Там, где мономорфизм означает наличие только одной формы и диморфизма, существуют только две формы, термин полиморфизм является очень специфическим термином в генетике и биологии, относящимся к множественным формам гена, который может существовать.

Термин не распространяется на характерные черты с непрерывным изменением, такие как высота (даже если это может быть наследуемым аспектом). Вместо этого полиморфизм относится к формам, которые являются прерывистыми (имеют дискретную вариацию), бимодальными (имеющими или включающими два режима) или полимодальными (множественными режимами). Например, ушные вкладыши либо прикреплены, либо они не являются, это либо / или ситуацией, и не подобной высоте, которая не является установленным числом.

Полиморфизм изначально использовался для описания видимых форм генов, но теперь этот термин используется для включения критических режимов, таких как типы крови, которые требуют анализа крови для расшифровки. Кроме того, этот термин иногда используется неправильно для описания явно разных географических рас или вариантов, но полиморфизм относится к тому факту, что множественные формы одного гена должны одновременно занимать одно и то же место обитания (что исключает географические, расовые или сезонные морфы.)

Генетический полиморфизм относится к возникновению двух или более генетически определенных фенотипов в определенной популяции (в пропорциях, при которых самые редкие характеристики не могут поддерживаться только повторной мутацией). Полиморфизм способствует разнообразию и сохраняется в течение многих поколений, потому что ни одна форма не имеет общего преимущества или недостатка по сравнению с другими с точки зрения естественного отбора.

Разве это так же, как мутация?

Мутации сами по себе не классифицируются как полиморфизмы. Полиморфизм - это вариация последовательности ДНК, которая является общей для населения. С другой стороны, мутация представляет собой любое изменение последовательности ДНК вдали от нормы (подразумевая, что нормальная аллель протекает через популяцию и что мутация меняет этот нормальный аллель на редкий и ненормальный вариант.)

В полиморфизм, существуют две или более одинаково приемлемые альтернативы и классифицируются как полиморфизм, наименьшая общая аллель должна иметь частоту 1% или более в популяции. Если частота ниже этого, аллель считается мутацией.

Полиморфизм и ферменты

Исследования секвенирования генов, как это сделано для проекта генома человека, показали, что на уровне нуклеотидов ген, кодирующий специфический белок, может иметь ряд различий в последовательности.Эти различия не изменяют общий продукт, достаточно значительный для получения другого белка, но могут оказывать влияние субстратной специфичности и удельной активности (для ферментов), эффективности связывания (для факторов транскрипции, мембранных белков и т. Д.) Или других функций и функций, Например, в человеческой расе существует много различных полиморфизмов CYP 1A1, одного из многих ферментов цитохрома P450 печени.

Хотя ферменты в основном представляют одну и ту же последовательность и структуру, полиморфизмы в этом ферменте могут влиять на то, как люди метаболизируют наркотики. Полиморфизмы CYP 1A1 у людей, где в экзоне 7 аминокислота Isoleucine заменена Валином, была связана с курением, связанным с курением.

Использование генетических полиморфизмов было одной из сильных сторон deCODE Genetics, компании, которая сосредоточилась на определении генетических факторов риска для различных заболеваний.

Источники:

Форд, Э. Б. 1975. Экологическая генетика (4-е изд.). Лондон: Chapman & Hall

Форд, Э. Б. (1940). «Полиморфизм и таксономия». В Джулиане Хаксли (ред.). Новая систематика . Оксфорд: Clarendon Pr. С. 493-513. ISBN 1-930723-72-5.

Шеппард, Филипп М. 1975. Естественный отбор и наследование (4-е изд.) Лондон: Хатчинсон.

ПОЛИМОРФИЗМ в генетике (греч, polymorphos многообразный) - термин, обозначающий проявление индивидуальной, прерывистой изменчивости живых организмов. Первоначально он широко использовался для обозначения любой прерывистой изменчивости внутри вида (напр., каст общественных насекомых, возрастных отличий в окраске, полового диморфизма и др.), однако позже такие различия стали называть полифенизмом, а термином «полиморфизм» в соответствии с определением, данным английским генетиком Фордом (E. В. Ford), обозначать наличие в одной и той же популяции двух или более хорошо различимых форм, способных появляться в потомстве одной самки и встречающихся с частотой, достаточно высокой для того, чтобы исключить поддержание самой редкой из них повторно возникающими мутациями. Понятие «полиморфный» следует также отличать от понятия «политипический», к-рое обозначает сложные таксономические категории (напр., политипический вид - вид, представленный двумя или более подвидами, и т. п.).

Поскольку дискретные признаки организма контролируются, как правило, аллельными генами или блоками тесно сцепленных генов, так наз. супергенами (см. Ген), то некоторые исследователи предлагают под генетическим П. подразумевать наличие в популяции двух или более аллелей (см.) одного локуса (см.), встречающихся достаточно часто.

П. затрагивает любые особенности фенотипа на любом уровне, в т. ч. на клеточном и молекулярном. Напр., хорошо известен П. эритроцитарных антигенов у человека (группы крови), структуры хромосом - инверсии, дупликации, добавочные хромосомы (см. Хромосомный полиморфизм).

В конце 60-х - начале 70-х гг. 20 в. благодаря разработке чувствительных методов, гл. обр. различных методов электрофореза (см.), в популяциях животных и человека обнаружен еще более широкий П. по генам, ответственным за синтез белков крови и других тканей, который присущ почти трети всех изученных генных локусов, кодирующих синтез белков как ферментной, так и неферментной природы (см. Изоферменты).

Биол, значение такой широкой наследственной изменчивости популяций и видов до конца не расшифровано, и по этому вопросу существует две точки зрения. Согласно одной из них биохим. П. поддерживается в популяциях благодаря отбору, т. е. имеет приспособительное значение, согласно другой - биохим. П. должен быть отнесен к категории селективно-нейтральной изменчивости. Тем не менее существует множество достоверных фактов, свидетельствующих об исключительном значении явления генетического П. для биологии и медицины. Постоянное присутствие в популяции с достаточно высокой частотой двух или более дискретных форм - генотипов (см.) - означает, что такой П. поддерживается за счет преимущественного отбора гетерозигот. Примером этого может служить полиморфизм гемоглобина, широко распространенный в популяциях людей азиатского и африканского происхождения и приводящий к заболеванию, известному под названием серповидно-клеточной анемии (см.). Анемия связана с гомозиготностью по гену s, который обусловливает образование аномального гемоглобина. Гомозиготы ss погибают вскоре после рождения. Однако стало известно, что высокая частота этого гена в популяциях сохраняется благодаря тому, что гетерозиготы Ss менее поражаются малярией, чем гомозиготы SS. В условиях постоянного присутствия в окружающей среде возбудителя малярии в популяциях поддерживается устойчивое соотношение всех трех генотипов - SS, Ss и ss, так наз. сбалансированный полиморфизм.

Аналогичный или похожий механизм лежит в основе поддержания П. групп крови и различных белков в популяциях человека, что наряду с другими доказательствами подтверждается также открытием корреляции (ассоциаций) между той или иной группой крови и устойчивостью к определенным заболеваниям. Напр., среди больных язвой желудка и двенадцатиперстной кишки группа крови О встречается соответственно на 10 и 17% чаще, чем среди остальной части популяции. Частота группы крови А достоверно выше у больных нек-рыми формами анемии и сахарного диабета. Недавно показана также определенная роль полиморфизма тканевых антигенов в устойчивости организма человека к нек-рым заболеваниям.

Каждый индивидуум обладает уникальным генотипом в отношении групп крови и белков, и эта уникальность отражается на его физических и физиол, особенностях, в т. ч. и на устойчивости к заболеваниям как экзогенной, так и эндогенной природы. Очевидно, что связь между полиморфным состоянием гена и его функциональной ролью не всегда носит столь ярко выраженный специфический характер, как в случае серповидноклеточной анемии, а гораздо чаще определяется некоей интегральной структурой генотипа по совокупности многих полиморфных генов, контролирующих неспецифическую биол, устойчивость организма.

Т. о., хотя не все в явлении генетического П. окончательно выяснено, его анализ позволяет изучать генетические процессы в популяциях различных видов животных и человека и решать важные вопросы, связанные с их происхождением, эволюцией и адаптацией к окружающей среде. Генетический П. позволяет также использовать группы крови и электрофоретические варианты белков в качестве генетических маркеров для решения ряда задач судебной медицины (напр., при идентификации генотипов с помощью исследования образцов крови и других биол, жидко-тей, при доказательстве монозигот-ности близнецов, при решении вопросов о спорном отцовстве и др.), для составления оптимальных схем трансплантации органов и тканей, для обнаружения связей между генотипом и устойчивостью к различным заболеваниям. Следует, однако, указать, что генетическое «содержание» вида не сводится к одной лишь изменчивости и что наряду с П. необходимо учитывать явление генетического мономорфизма, когда вид в целом представлен лишь одним, преобладающим генотипом, а частота вариантных форм не превышает вероятности повторного мутирования.

Имеются указания на то, что мономорфное состояние гена определяется его важной функциональной ролью в организме, в связи с чем многие вновь возникающие мутации соответствующих генов, как правило, отметаются отбором на ранних онтогенетических стадиях. Если же носители таких мутаций выживают, то они оказываются пораженными наследственными болезнями (см.), относящимися к категории так наз. врожденных нарушений обмена веществ.

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии (греч. polymorphos многообразный) - многообразие структурных проявлений патологического процесса в органах, тканях и клетках.

В общей патологии П. наблюдается при компенсаторно-приспособительных процессах, возникающих на различных этапах развития болезни. Компенсаторные процессы (см.) весьма разнообразны и обычно развиваются в отдельных системах, органах и тканях организма. Напр., при регенерации костной ткани в зоне перелома костная мозоль может быть представлена как волокнистой соединительной тканью, так и костно-хрящевыми структурами. Кроме того, П. отмечается при метаплазии тканей (см. Метаплазия) и в процессе организации (см.). В частной патологии П. проявляется в изменчивости морфол, картины ряда заболеваний (туберкулеза, крупозной пневмонии и др.) под влиянием естественных и индуцированных факторов (см. Патоморфоз). В частности, течение крупозной пневмонии может начинаться со стадии красного опеченения или серого опеченения, а в нек-рых случаях она носит мигрирующий характер. Чаще понятие «полиморфизм» используют для морфол, характеристики опухолевого роста.

Различают тканевой, клеточный и ядерный П. Тканевой П., характеризующийся различным соотношением паренхимы и стромы, встречается, напр., в условиях хрон, воспаления, при к-ром вследствие дистрофии (см. Дистрофия клеток и тканей) и регенерации (см.) выявляются разнообразные клеточные элементы, большее или меньшее количество сосудов различного калибра. Тканевой П., напр, при циррозе печени, проявляется развитием неравномерных прослоек фиброзной ткани, среди к-рых располагаются скопления гепатоцитов различной величины и формы. При микроскопическом исследовании опухолей, напр, аденокарциномы, обнаруживают железистые комплексы различной величины и формы. Так, при раке предстательной железы величина железистых комплексов варьирует в широких пределах, форма их разнообразна, часто с фестончатыми очертаниями и многочисленными бухтообразными выпячиваниями. Значительным разнообразием величины и формы обладают тяжи и гнезда опухолевых клеток при плоскоклеточном раке.

Клеточный П. характеризуется изменением структуры и функции клеток, в связи с чем они могут иметь различную величину и форму. Клеточный П. может наблюдаться при регенерации в результате неодинаковой зрелости клеток, при различных дистрофиях. В злокачественных новообразованиях опухолевые клетки обычно имеют различную величину и форму (чаще всего неправильную), в цитоплазме обнаруживают разнообразные включения (жировые вакуоли, фрагменты разрушенных ядер и др.).

Для ядерного П. характерно появление ядер различной величины и формы, различных патол, форм кариокинеза. Так, в опухолевых клетках ядро может занимать почти всю цитоплазму или в части случаев бывает резко уменьшено в размерах. В связи с нарушениями митоза (см.) возникают гигантские многоядерные клетки. Ядра нек-рых клеток интенсивно окрашиваются, становятся гиперхромными. При гидропической дистрофии ядра клеток увеличены в объеме, округлой формы, с разреженной нуклеоплазмой. Иногда в ядрах имеют место признаки пикноза (см.). В условиях регенерации ядра могут приобретать неправильные очертания, в них отмечается перераспределение хроматина (см.). Часто в условиях регенерации и патологии обнаруживается П. внутриклеточных структур, таких как митохондрии (см.), эндоплазматическая сеть, лизосомы (см.).

ПОЛИМОРФИЗМ в химии

ПОЛИМОРФИЗМ в химии (греч. polymorphous многообразный) - способность одного и того же химического соединения или элемента образовывать в зависимости от внешних условий (температуры, давления и др.) различные кристаллические формы (модификации). П. объясняют способностью одних и тех же атомов или молекул образовывать различные кристаллические решетки, отличающиеся своей устойчивостью. Явление П. в химии открыто Мичерлихом (E. Mitscherlich) в 1821 г. П. наблюдается для простых веществ (так наз. аллотропия), для многих органических и неорганических соединений, а также для минералов. Примерами аллотропных простых веществ могут служить алмаз и графит, белый и фиолетовый (красный) фосфор и др. Примером П. хим. соединений могут служить кальцит и арагонит - полиморфные модификации карбоната кальция. Известны два основных вида П.: энантиотро-пия (обратимые превращения) и мо-нотропия (необратимые превращения).

Вещества, находящиеся в различных полиморфных модификациях, обладают разными физ.-хим. свойствами и разной биол, активностью; напр., рост гемофильных бактерий на синтетической среде, заменяющей кровь, происходит при наличии в среде гамма-Fe 2 O 3 , а в присутствии aльфа-Fe 2 O 3 бактерии погибают.

Библиография:

полиморфизм в генетике

Алтухов Ю. П. и Рычков Ю. Г. Генетический мономорфизм видов и его возможное биологическое значение, Журн. общ. биол., т. 33, № 3, с. 281, 1972; Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978; Майр Э. Популяции, виды и эволюция, пер. с англ., М., 1974; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973; Эрлих П. и Холм Р. Процесс эволюции, пер. с англ., М., 1966; С a v а 1 1 i - S f о г z a L. L. a. Bod- ш e г W. F. The genetics of human populations, San Francisco, 1971; Ford E. B. Polymorphism and taxonomy, в кн.: The new systematics, ed. by J. Huxley, p. 493, L., 1941.

полиморфизм в патологии

Давыдовский И. В. Общая патология человека, с. 506, М., 1969; С т р у к о в А. И. и Серов В. В. Патологическая анатомия с. 159, М., 1979.

полиморфизм в химии

Некрасов Б. В. Учебник общей химии, с. 382, М., 1981; Не-н и ц e с к у К. Общая химия, пер. с румын., с. 130, М., 1968.

Ю. П. Алтухов (полиморфизм в генетике), Г. М. Могилевский (полиморфизм в патологии),

Полиморфизм (многоформность) – любое разнообразие форм одного и того же вида организмов. Полиморфизм является наиболее универсальным явлением жизни. Дж. Б.С. Холдейн назвал человека самым полиморфным видом на Земле. У человека полиморфны практически все признаки (цвет глаз, волос, форма носа и черепа, группа крови и т.д.). Полиморфизм может быть результатом как дискретной внутрипопуляционной изменчивости наследственного характера, так и может определяться нормой реакции.

Генетический полиморфизм возникает благодаря закреплению в популяции разных мутаций. Поэтому его классифицируют на: генный, хромосомный и геномный.

Генный полиморфизм обусловлен наличием двух или более аллелей. Например, способность людей ощущать вкус фенилтиомочевины определяется доминантным аллелем (ТТ, Тt ), рецессивные гомозиготы (tt ) – его не ощущают. Наследование групп крови определяют три аллели – I А, I В, I 0 . Хромосомный полиморфизм связан с хромосомными аберрациями, а геномный – с изменением наборов хромосом в кариотипе (гетероплоидия).

Полиморфные генетические системы по их предполагаемой природе включают в себя три группы полиморфизмов: транзиторный, нейтральный, балансированный.

Транзиторный полиморфизм объясняется сменой генетического состава популяции по рассматриваемому локусу. Один новый аллель в изменившихся условиях среды становится более выгодным и заменяет "исходный". Такой полиморфизм не может быть стабильным потому, что благодаря естественному отбору рано или поздно "исходный" аллель будет вытеснен новым и популяция будет мономорфной по "новому" аллелю. Скорость такого процесса нельзя заметить на протяжении жизни одного поколения.

При нейтральном полиморфизме из-за случайных стохастических процессов (дрейф генов, эффект основателя) происходит случайное изменение частот аллелей. Например, возникновения различий в адаптивно-индифферентных признаках (приросшая или свободная мочка уха). Изменения генных частот по этим признакам осуществляется по механизму дрейфа генов, чем и объясняется нейтральный тип их эволюции.

Балансированный полиморфизм – это полиморфизм, обусловленный сложным балансом между отбором против обеих гомозигот в пользу гетерозиготы. Рецессивный генотип подвергается более сильной элиминации, чем доминантный. Различия в скорости элиминации двух этих генотипов поддерживают постоянное, стабильное равновесное существование в популяции обеих аллелей с собственной для каждого частотой. Этим и объясняется стабильность такого полиморфизма. Наиболее полно изучены системы сбалансированного полиморфизма, связанные с отбором по малярии – аномальных гемоглобинов, талассемии, недостаточности эритроцитарного фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Стабильность этих полиморфизмов исчезает в связи с успехами борьбы с малярией. Балансированный полиморфизм превращается в транзиторный. Однако для снижения генных частот теперь уже полностью патологических генов, поскольку нет нужды в защите от малярии, должно пройти несколько десятков поколений.

Большое число открытых к настоящему времени полиморфных систем у человека со значительным числом аллелей приводит к тому, что практически каждый человек обладает уникальным набором генов, что позволяет говорить о биохимической и иммунологической индивидуальности личности. Это имеет большое значение в медицинской практике, особенно в судебной экспертизе.

Обычно наследственная предрасположенность носит мультифакториальный характер и определяется множеством генов с преобладающим эффектом одного или нескольких генов. Для установления этих генов пользуются биохимическими и иммунологическими методами антропогенетики. В настоящее время описано более 130 полиморфных генных локусов, кодирующих полиморфные белки. Это белки-ферменты, антигены, транспортные белки и т.д. Высказываются суждения, что около одной трети структурных генов человека должны иметь множественные аллели, т.е. кодировать полиморфные продукты метаболизма. В таком большом выборе для генетической рекомбинации заложена возможность возникновения индивидов с неблагоприятными сочетаниями генов, определяющих наследственную предрасположенность к заболеваниям. Учитывая генетический полиморфизм, для конкретного определения генетического фактора предрасположения к болезни сравнивают частоту встречаемости тех или иных полиморфных белков (антигенов) при данной болезни и в контрольной группе здоровых людей. Имеются многочисленные сведения по ассоциациям болезней с иммунологическими маркерами – антигенами групп крови АВО, системы HLA, с гаптоглобинами крови и с секретором. В частности, установлена предрасположенность людей со 2 группой (А) крови к раку желудка, толстой кишки, яичника, шейки матки, ревматизму, ишемической болезни сердца, тромбоэмболиями и т.д. Люди с 1 группой крови (0) предрасположены к заболеваниям язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д.

Каждый человек уникален, и эта уникальность возможна благодаря индивидуальному сочетанию генов (генотипу). Общий набор генов у всех людей одинаков, он определяет характерные признаки с точки зрения всего вида. Неповторимые отличия каждого организма возникают благодаря различным комбинациям элементов ДНК.

Клетки ДНК, расположенные на одинаковых участках хромосомы (локусах) и предусматривающие разные состояния одного и того же признака, являются полиморфными (polys - многий и morphe - вид, форма, образ). Их двойственная природа обусловлена разными аллелями, или, по-другому, формами.

Разные аллели возникают вследствие мутации, то есть спонтанного или направленного под воздействием провоцирующих факторов изменения структуры ДНК. Полиморфизм генов определяет индивидуальные различия в развитии физических или психических признаков человека, но кроме этого, он обуславливает предрасположенность к тем или иным заболеваниям.

В тех случаях, когда мутации определяют не наличие самой патологии, а только предрасположенность к ней, она может развиться только под воздействием определенных внешних или внутренних факторов. В частности, генетическая тромбофилия может начать развиваться из-за беременности или воздействия заболеваний сердечно-сосудистой системы – мерцательной аритмии, артериальной гипертензии, варикозного расширения вен и т. д.

Даже под воздействием провоцирующих факторов тромбофилия развивается не у всех склонных к этому людей, все зависит от индивидуальных особенностей организма.

У большинства пациентов с предрасположенностью к образованию тромбов эта особенность является именно врожденной, то есть приобретенной еще во время внутриутробного развития. В этом случае есть два варианта возникновения полиморфизма. Во-первых, он может возникнуть в результате объединения разных аллелей отца и матери в одном гене, во-вторых, полиморфный ген может быть полностью унаследован от одного из родителей.

У каждого человека может быть множество полиморфных генов, но не все из них могут привести к возникновению тромбофилии. Некоторые из них обуславливают вполне безобидные отличия конкретного человека от других, другие дают начало генетическим заболеваниям. На возникновение тромбофилии может повлиять всего несколько генов, которые относятся к системе свертывания крови.

Полиморфизм протромбина

Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) – это одна из главных составляющих свертывающей системы. Это сложная белковая структура, которая предшествует тромбину – главному ферменту гемостаза (свертывания), который непосредственно участвует в формировании тромбов. При проведении анализа на полиморфизм протромбина можно получить следующие результаты:

Протромбиновое время. Это значение, выраженное в секундах, которое соответствует показателю времени свертываемости крови. В норме протроибированное время должно находиться в диапазоне 9-12,6 секунд.
Протромбиновый индекс. Это показатель, вычисляемый, как отношение протромбинового времени пациента к нормативному значению для конкретного возраста и пола в процентах. Нормальным считается протромбиновый индекс в пределах от 77 до 120%.
Протромбин по Квику. Это наиболее современный и точный анализ на полиморфизм протромбина. Результат исследования рассчитывается в виде соотношения активности плазмы пациента и нормативного значения контрольной плазмы в процентах. Нормальным показателем считается 78-142%.

На возникновение предрасположенности к тромбозам влияет повышенный протромбиновый индекс, который может превышать норму в 1,5-2 раза. Возникающая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть даже если ген второго родителя будет нормальным, ребенок унаследует полиморфизм, который может привести или не привести к тромбофилии.

Мутация Лейден

Полиморфизм лейденского фактора (фактора V) коагуляционной системы является одним из наиболее опасных в плане риска развития тромбоза. Этот компонент процесса свертывания, или, по-другому, проакцелерин, является белком, синтезирующимся в печени. Он представляет собой кофактор, то есть вспомогательный элемент, который участвует в преобразовании протромбина в тромбин.

Мутация Лейден встречается у 5% всего населения планеты, а конкретно у пациентов, страдающих от тромбоза, эта особенность встречается в 20-40%. При этом если оба родители обладали полиморфным геном проакцелерина, то риск развития тромбофилии у ребенка составляет 80%, если же явление встречалось только у отца или у матери, вероятность 7%.

Риск развития тромбофилии при мутации лейденского фактора повышается при наличии следующих провоцирующих факторов:

хирургические вмешательства, особенно на органах малого таза;
период после операции или травмы, предполагающий длительное статическое положение;
злокачественные опухоли;
избыточный вес;
хронические заболевания сердечно-сосудистой системы;
прием лекарств из некоторых фармакологических групп;
прием оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток) и других гормональных средств;
беременность, роды и послеродовой период;
частые длительные переезды и перелеты;
частая катетеризация вен;
обезвоживание.

У большинства людей с наличием лишь одного мутировавшего гена проакцелерина при нормальной второй аллели за всю жизнь не возникает ни одного случая тромбоза. Если же полиморфный ген представлен сразу двумя измененными аллелями, то без регулярных профилактических мир предотвратить влияние тромбофилии практически невозможно.

Полиморфизм фактора VII

Фактор VII или F7 (проконвертин) – это элемент свертывающей системы крови, который участвует в раннем этапе формирования тромба. Совместно с некоторыми другими факторами гемостаза он способствует активации фактора X, который, в свою очередь, переводит протромбин из пассивного состояния в активное и способствует образованию тромбина.

Проконвертин синтезируется в печени под воздействием витамина K.

В отличие от полиморфизма других генов, мутация фактора VII при тромбофилии оказывает положительное влияние. Изменение в первичной структуре проконвертина способствует снижению его ферментной активности, то есть он будет в меньше степени влиять на активацию преобразования протромбина в тромбин.

Полиморфизм гена фактора VII гемостаза влияет не только на снижение риска развития тромбоза, но также на уменьшение вероятности возникновения невынашивания беременности, то есть выкидыша. Также под воздействием мутации снижается риск инфаркта миокарда, а если он все же случается, то вероятность летального исхода так же уменьшается. Однако вместе с тем повышается риск кровотечений.

Полиморфизм фибриногена

Фибриноген (фактор I, F1) – это специфический белок, который находится в крови в растворенном виде и при кровотечении является основой для формирования кровяного сгустка. Под влиянием тромбина этот компонент преобразуется в фибрин, который под воздействием ферментов преобразуется непосредственно в тромб.

Фибриноген называют F1, поскольку он был обнаружен учеными самым первым.

Полиморфизм фибриногена значительно повышает вероятность образования тромба, однако в большинстве случаев это происходит под влиянием внешних негативных факторов. К ним относятся воспалительные, инфекционные и аутоиммунные патологии. Также могут повлиять следующие провокаторы:

сахарный диабет;
избыточный вес;
злокачественные новообразования;
острый инфаркт миокарда;
травмы кожи;
курение;
гепатиты;
туберкулез.

Следует также учитывать, что при сдаче анализов на повышение уровня фибриногена может повлиять стресс, предшествующая интенсивная физическая нагрузка, повышенный уровень холестерина, прием оральных контрацептивов и т. д. Не рекомендуется проводить исследование при простудных заболеваниях.

Анализы на полиморфизм генов

Полиморфизм генов диагностируется с помощью специфического анализа крови, сдаваемой из вены утром натощак. Проходить такое обследование можно в клинических диагностических центрах или частных больница, поскольку в государственных поликлиниках такую услугу не предоставляют. Стоит подготовиться к тому, что каждый анализ может стоить от 1,5 до 4 тысяч рублей, а их может понадобиться несколько.

Назначение на каждый анализ дает лечащий врач по результатам общего исследования крови. Направить на обследование может любой специалист – терапевт, хирург, флеболог и т. д., но расшифровывать результаты должен только гематолог. Не стоит пытаться сделать заключение самостоятельно.

Нередко анализ на полиморфизм генов назначается во время беременности, поскольку тромбофилия в период вынашивания ребенка может привести к непоправимым последствиям. К ним относится задержка внутриутробного развития плода, замирание беременности, выкидыш и преждевременные роды. Несмотря на это, каждая женщина с таким диагнозом может родить здорового ребенка без применения кесарева сечения, если будет полностью придерживаться рекомендаций врача.